【适应症】本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,
并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学
活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【药品名称】
通用名称:阿德福韦酯分散片
英文名称:Adefovir Dipivoxil Dispersible Tablets
汉语拼音:Adefuweizhi Fensanpian
【成 份】本品活性成份为阿德福韦酯。辅料为:预胶化
淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、
硬脂酸镁。
化学名称:[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]
膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。
分子式:C20H32N5O8P
分子量:501.47
【性 状】本品为白色或类白色片。
【适应症】本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,
并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学
活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【规 格】 10mg
【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导
下用本品治疗。
成人(18~65岁)
对于肾脏功能正常的患者,本品的推荐剂量为每日1次,
每次10mg,饭前或饭后口服(或在水中溶解后口服)均可。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血
清标志物,至少每6个月1次。
下列情况可以考虑停药
根据拉米夫定的治疗经验,HBeAg 阳性的患者在使用本
品治疗发生HBeAg血清转换后,继续治疗6个月,检测确认疗
效巩固,可考虑中止治疗。
HBeAg阴性的患者,建议长期治疗,至少达到HBsAg发生
血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经
验的医生对患者进行严密监测。
在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者,
不推荐停药。
肾功能损害的患者
阿德福韦经肾脏排泄,因此肾功能不全的患者需要调整
给药间期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要调整给药间
期。肌酐清除率< 50mL/min的患者的给药间期的详细调整方
案见表1。给药次数不能超过表中的推荐次数。虽然药代动力
学研究中包括了肾功能损害的患者,但这些对给药间期调整的
指导,尚未在临床上评价安全性和有效性。因此,应当密切监
测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10mL/min的
患者中进行研究。因此,尚无可参考的用药方案。
表1:肾功能不全患者的推荐给药方案
*推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。
肝脏功能损害的患者
肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。
【不良反应】
文献报道,国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、
腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。
国内临床研究中,观察到的不良反应包括:胸闷、头痛、
眼干涩、恶心、呕吐、腹胀、上腹痛、自觉脱发、肝脏结节、
白细胞减少、血小板减少、尿素氮(BUN)升高、血肌酐升高、
血钠浓度升高、肝功能异常、血清胆红素(SB)升高、碱性磷
酸酶(ALP)升高、肌酸激酶(CPK)升高、凝血酶原时间(PT)
延长、转肽酶异常、血糖异常。
上市后数据,除临床试验所报告的不良反应外,在阿德福
韦酯上市后,已有下述可能的不良反应报告。由于此类不良事
件属于自愿上报,且来源于未知数量的人群,因此并未对其发
生频率进行评估。
代谢及营养异常:低磷血症。
肌肉与结缔组织异常:肌病,骨软化(均与近曲肾小管病
变有关)。
消化系统异常:胰腺炎。
肾脏及泌尿系统异常:肾功能衰竭,近曲肾小管病变,
范可尼综合症。
【禁 忌】
本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯分
散片中任何辅料过敏的患者。
【警 告】
1.停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗(包括用
阿德福韦酯治疗)的患者中,已有报告发生肝炎的急性加重。
所以停止阿德福韦酯治疗的患者,必须严密监测肝功能数月,
包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。
2.肾毒性。肾毒性是阿德福韦酯治疗剂量限制性毒性,特
别是HIV感染患者(每日60和120mg)和慢性乙型肝炎患者(每
日30mg)较高用药剂量时,肾毒性的特征为迟发性血清肌酐
逐渐升高和血清磷降低。长期服用阿德福韦酯(每日10mg)可能
导致迟发性肾毒性。在本身有肾损害危险因素、基线肾功能不
全或者正在使用对肾功能有影响的药物(如环孢素、他克莫司、
氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药)的患者,尤易引起肾
功能损害。
需要监测阿德福韦酯治疗中所有患者的肾脏功能,特别是
那些已有肾功能不全或其他风险因素的患者。基线或治疗中,
出现肾功能不全的患者可能需要剂量调整(参见【用法用量】)。
对治疗中出现肾毒性的患者,在停止阿德福韦酯前应该仔细地
评估阿德福韦酯治疗的风险和受益。
3.HIV耐药。在开始阿德福韦酯治疗前,应该监测所有患者
的HIV抗体。在合并HIV感染(HIV感染未被诊断或未予治疗)
的慢性乙肝患者中,采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗,例如
阿德福韦酯,可能使HIV产生耐药。尚无资料显示阿德福韦酯
具有抑制患者体内的HIV RNA作用。但是,已有应用阿德福韦
酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。
4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在单用核苷类
似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时,曾报告乳酸性酸中毒和
肝脏脂肪变性严重肝肿大,包括死亡病例。
这些病例中大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危
险因素。核苷类似物用于具有已知风险因素的肝病患者时应特
别慎重;可是,在无已知风险因素的患者亦有病例报告。当患
者出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(这可能包括肝肿大和脂
肪变性,甚至无明显的转氨酶升高),应该暂停阿德福韦酯的
治疗。
【注意事项】
使用的剂量不允许超过推荐的剂量。
疗程
最佳疗程尚未确定。
肾功能
10mg阿德福韦酯长期治疗,在肾功能良好的患者用药后
发生肾功能损害的总体危险性较低;在本身有肾损害危险因素,
基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物(如环孢
素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药)的患
者,可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之
前应检测其肌酐清除率。
所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能,这一
点非常重要。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全
病史的患者,建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。
肝功能
在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福酯治疗)的患者中,
已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患
者,必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的
治疗。
患者在使用核苷类似物治疗时,曾有通常与肝脏脂肪变
性和严重肝肿大相关的乳酸性酸中毒(不伴低氧血症),包
括个别致死病例的报道。当出现转氨酶水平的快速升高、进
展性肝肿大或不明原因的代谢性乳酸性酸中毒,应该停止核
苷类似物的治疗。任何伴有肝脏肿大或其他已知肝脏疾病危
险因素的患者(特别是肥胖妇女)使用核苷类似物应给予注
意。应该密切随访这些患者。
合并HIV感染
在合并HIV感染(HIV感染未被诊断或未予治疗)的慢性
乙肝患者中,采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗,例如阿德福
韦酯(10mg为治疗乙肝的推荐剂量,更高剂量可能具有抗HIV
活性),可能使HIV产生耐药。合并感染HIV的患者在开始用
阿德福韦酯10mg 治疗HBV感染前,应该先用有效的抗病毒治
疗使其体内的HIV RNA水平得到控制(<400拷贝数/毫升)。
尚无资料显示阿德福韦酯10mg能抑制患者体内的HIV RNA。
但是,已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙
肝患者的有限资料。 其它
应当告知患者,阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒
向他人传播的危险性,因此仍然需要采取适当的防护措施。
新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物,
与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎
用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意
义尚不清楚。阿德福韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸
或其他释放新戊酸的药物合用产生的效应还没有研究资料。
本品10mg每日1次治疗慢性HBV感染的临床研究中,治疗组
和安慰剂组患者血清肉毒碱水平的改变相似。因此,阿德福
韦酯10mg每日1次治疗期间,患者不需要常规补充左旋肉毒
碱或监测血清肉毒碱水平。
阿德福韦酯不应与富马酸替诺福韦酯或含有富马酸替诺
福韦酯的产品联合使用,其中包括Truvada(恩曲他滨/富马
酸替诺福韦酯复方片)和Atripla(依法韦恩茨/恩曲他滨/富马
酸替诺福韦酯复方片)。
对驾驶和操作机械能力的影响
阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研
究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影
响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
生育能力
动物研究表明,阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能
力没有影响。
妊娠
妊娠分类C
阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。
阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性。阿德福
韦口服给药的动物研究未见畸形或胚胎毒性效应。
妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯,如确需使用,应权
衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考
虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。
阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因
此,应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫,以防止
新生儿感染HBV。
因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确,所以
建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。
哺乳期
目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以
应当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。
【儿童用药】
本品在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。阿德
福韦酯不宜用于儿童和青少年。
【老年用药】
本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
老年患者接受本品应予注意,这是因为老年患者心肾功
能减退,且合并疾病和同时服用其他药物的发生频度较高。
【药物相互作用】
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高
于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种
下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、
CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作
用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。
根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦
作为抑制剂或底物,由CYP450介导与其它药物发生相互作用
的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾
脏排泄。除布洛芬、拉米夫定、对乙酰氨基酚、甲氧苄啶/磺
胺甲基异噁唑和替诺福韦DF外,尚未评估10mg阿德福韦酯与
其他经肾脏分泌或已知影响肾脏功能药物的药物相互作用。
10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小
管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血
清浓度。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时
应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿
德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏
排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用,应该密
切监测患者的不良事件。
阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、
对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米
夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用,
阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。
当10mg阿德福韦酯与布洛芬(800mg,1日3次)同时使
用,阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加,该
增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。
【药物过量】
症状和体征
大剂量本品(250mg和500mg每日1次,比治疗慢性HBV
感染的推荐剂量高25~50倍)连续14天用于HIV阳性的患者后
有轻到中度的胃肠道反应。
治疗
如果发生药物过量,必须监测患者是否有中毒的证据,
必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦,阿德福韦经体重校正
后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透
析消除阿德福韦的研究。
【药理毒理】
药理作用
作用机制:阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯
在体内代谢成阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环
核苷类似物,在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性
的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下
列二种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶):一是与自
然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA
链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常
数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,
Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦
抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~2.5μM。
耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV
DNA的患者进行了长期耐药性分析(96~144周),确定了
rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现
rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产
生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V
变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍,产生这种变
异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率
0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144
周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性:在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐
药相关突变(rtL180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M + rtM204V,
rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含
拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了
抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝
数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,
与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿
德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T
突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐
药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究:
慢性毒性:在动物试验中,以组织学改变和/或尿素氮及
血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂
量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴
露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的3~10倍。
遗传毒性:阿德福韦酯在加和不加代谢活化系统(S9)
的条件下,对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。阿德福韦酯对
中国仓鼠肺成纤细胞(CHL)体外染色体在加入代谢活化系
统后,无明显致染色体畸变的作用。阿德福韦酯对ICR小鼠微
核试验结果为阴性,阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结
果为阴性。
生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍
时,未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯
(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍),未
见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,
在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍),
胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴
扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍
时未见不良影响。
致癌性:小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯,剂量分别相当
于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时,未见致癌作用。
【药代动力学】
据国外文献报道:阿德福韦酯是活性成份阿德福韦的前体
药物。口服给药后,阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康
志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。
口服阿德福韦酯10mg后阿德福韦的生物利用度为59%。慢性
乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)
中位数时间为1.75小时(范围:0.58~4.0小时)。Cmax中位
数为16.70(9.66~30.56)ng/mL,AUC 的中位数为204.40
(109.75~356.05)ng h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消
除,末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为
0.1~25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注
射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9
mL/kg。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排
泄。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。
轻度肾损害(肌酐清除率50mL/min)对阿德福韦酯的代谢影
响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率<50mL/min)或肾
病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(参见【用法用量】)。
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大,
不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【贮 藏】避光、阴凉(不超过20℃)干燥处,密封保存。
【包 装】药用PVC硬片,铝箔泡罩包装,10片/板×1板/盒。
【有 效 期】 24个月
【执行标准】国家食品药品监督管理总局标准YBH01722015
【批准文号】国药准字H20150051
【生产企业】
企业名称:湖南方盛制药股份有限公司
生产地址:湖南省长沙市麓松路789号
邮政编码:410205
质量咨询电话:0731-88997128
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